Sanjay Mishra*
As empresas farmacêuticas estão enfrentando desafios na fabricação de vacinas e na construção de cadeias de abastecimento para atender à demanda por imunizantes para a covid-19. A Pfizer até mesmo reduziu as metas de produção. A escassez de vacinas, em relação à demanda, levou a pedidos de uma estratégia semelhante a um band-aid para esticar o suprimento precário.
Para proteger o maior número possÃvel de pessoas contra a covid-19, as autoridades médicas do Reino Unido optaram por priorizar a distribuição de uma primeira dose de vacina para o maior número possÃvel de pessoas – atrasando as segundas doses da vacina Pfizer/BioNTech Covid para 12 semanas – a recomendação inicial era aplicar a segunda dose de 3 a 4 semanas após a primeira. Os britânicos enfrentam uma explosão de casos – e mortes – com a segunda impulsionada pela nova variante do vÃrus.
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O presidente eleito dos EUA, Joe Biden, que já recebeu a segunda dose, deseja liberar todas as doses da vacina para acelerar o programa de vacinação – mas o risco é que os fabricantes de vacinas não consigam reabastecer o fornecimento para garantir que a segunda dose seja entregue a tempo. (Nesta segunda, 11/1, o ministro da Saúde do Brasil, general Eduardo Pazuello, anunciou que também estuda atrasar a segunda dose da vacina para que a primeira possa ser aplicada em mais pessoas)
Essas decisões abriram uma polêmica entre os especialistas porque alguns apoiam dar uma única dose de vacina para o maior número possÃvel de pessoas, enquanto outros querem vacinar de acordo com o protocolo usado durante os testes clÃnicos. Nos EUA, apenas cerca de um décimo das 300 milhões de doses prometidas em janeiro, na Operação Warp Speed, ââestão realmente disponÃveis. No entanto, a Food and Drug Administration lembrou a comunidade médica da importância de receber ambas as doses de vacinas covid-19 de acordo com a forma como foram testadas em ensaios clÃnicos. O FDA lembra que não há dados que demonstrem a eficácia da vacina se a segunda dose for adiada.
Estou particularmente interessado neste debate porque coordeno um registro internacional de pacientes com câncer que foram diagnosticados com covid-19. Pacientes com câncer – atualmente enfrentando a doença ou mesmo já tratados e curados – têm duas vezes mais chances de morrer de covid-19 do que aqueles sem câncer. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA não incluÃram pacientes com câncer atuais ou sobreviventes para inclusão no primeiro grupo de recipientes da vacina covid-19. Alterar o prazo para as doses de vacina parece uma solução fácil para esticar os suprimentos limitados e fornecer vacinas para populações mais vulneráveis. Mas é a coisa certa a fazer?
O que é uma vacina?
Uma vacina dá ao corpo humano um vislumbre do vÃrus causador da doença. Esta prévia treina o sistema imunológico para a exposição ao vÃrus real. As primeiras vacinas, como as vacinas de poliovÃrus orais, continham vÃrus vivos, mas enfraquecidos. Eles fornecem imunidade robusta, mas apresentam um pequeno risco de doença, porque mesmo um vÃrus enfraquecido pode se tornar ativo e causar doenças em casos raros.
As vacinas modernas são mais seguras porque cada vez mais dependem apenas de partes do vÃrus, chamadas antÃgenos. No caso do COVID-19, o antÃgeno é a proteÃna de pico que permite ao vÃrus SARS-CoV-2 entrar nas células. Várias vacinas COVID-19 em desenvolvimento são baseadas em uma proteÃna spike sintética ou em seu código genético.
O FDA (agência de medicamentos dos EUA) deu, até agora, autorização de uso de emergência para duas vacinas COVID-19 baseadas em mRNA; da Moderna e Pfizer-BioNTech. No Reino Unido, uma vacina criada pela AstraZeneca também está autorizada. Essas três vacinas fornecem o material genético que codifica a proteÃna viral. Após a injeção na parte superior do braço, as células musculares leem as instruções genéticas e as utilizam para produzir a proteÃna viral diretamente no corpo. (As vacinas Coronavac – do laboratório chinês Sinovac, em parceria no Brasil com o Instituto Butantan – e a russa Sputnik, também aplicada na Argentina e outros paÃses, também preveem duas doses – nota do tradutor)
A desvantagem dessas vacinas mais seguras e mais novas é que uma única dose desencadeia uma resposta imunológica menos eficaz do que uma vacina de vÃrus enfraquecida e, muitas vezes, requer vacinações repetidas para obter imunidade mais completa. Muitas vacinas humanas atuais, como contra tétano, hepatite B, sarampo, poliomielite e HPV, exigem duas doses: a primeira para preparar o sistema imunológico e a segunda para aumentar a resposta imunológica.
A eficácia das três vacinas para covid-19 autorizadas no Reino Unido foi estudada nos regimes de duas doses. Para a vacina Pfizer-BioNTech covid-19, o intervalo estudado e aprovado é de 21 dias entre a primeira e a segunda dose. Para a vacina Moderna covid-19, o intervalo é de 28 dias. Para a vacina AstraZeneca, o ensaio é para duas doses com 28 dias de intervalo. (Para as vacinas Coronavac e Sputnik, o intervalo entre as doses, estudado e aprovado, é de 21 dias – nota do tradutor)
O que acontece após a vacinação?
Uma vacina eficaz deve produzir memória imunológica semelhante ou melhor do que a adquirida pela exposição à doença natural – mas sem causar a doença. Para isso, após a primeira exposição, de uma vacina ou de uma infecção natural, uma classe de glóbulos brancos denominada células B virgens produz anticorpos como a primeira linha de defesa contra a infecção.
Esses anticorpos iniciais atingem nÃveis máximos geralmente quatro semanas após a primeira imunização, mas diminuem significativamente depois disso. Menos anticorpos significa que é mais provável que as partÃculas de vÃrus invasores possam escapar da destruição. Portanto, a imunidade protetora da primeira dose de vacinação geralmente não é muito eficaz ou durável.
Após a primeira exposição, algumas células B e outro tipo de glóbulo branco chamado células T tornam-se células de âmemóriaâ que lembram o antÃgeno – neste caso, a proteÃna do pico. Na segunda exposição de reforço e nas subsequentes, essas células de memória se reativam rapidamente para produzir anticorpos mais potentes que são capazes de reconhecer e se ligar ao vÃrus-alvo firmemente. Os anticorpos produzidos pelas células de memória após a dose de reforço aumentam rapidamente em nÃveis protetores dezenas a centenas de vezes maiores e persistem por mais tempo.
Por que o momento da segunda dose é importante?
Ambas as vacinas de mRNA (Pfizer-BioNTech e Moderna), mesmo após a primeira dose, oferecem proteção bem acima do limite mÃnimo de 50% definido para os critérios de autorização de uso de emergência para vacinas covid-19 com base nos ensaios clÃnicos. Mas a eficácia dessas vacinas foi testada em um regime de duas doses.
Durante o ensaio da vacina da Pfizer-BioNTech, um participante vacinado e nove que receberam um placebo desenvolveram um caso grave de COVID-19 após a primeira dose. Isso sugere que os participantes desenvolveram proteção parcial logo 12 dias após a primeira dose. No entanto, todos os que receberam a vacina acabaram recebendo sua segunda dose apenas nove dias depois, de modo que não existem dados sobre quanto tempo duraria a proteção da dose única.
Da mesma forma, para o ensaio da vacina da Moderna, parecia haver alguma proteção contra COVID-19 após uma dose; mas os dados limitados não fornecem informações suficientes sobre a proteção de longo prazo além de 28 dias após a dose única. Na ausência de evidências de apoio, nada definitivo pode ser concluÃdo sobre a profundidade ou a duração da proteção após apenas uma única dose das vacinas atualmente autorizadas, ou escolhendo entre os intervalos estudados e mais longos entre as doses.
Embora a eficácia das vacinas de mRNA contra covid-19 sintomático tenha superado as expectativas, os pesquisadores ainda não sabem quanto tempo dura essa proteção. No acompanhamento do ensaio de fase 1 da vacina da Moderna durante os 119 dias após a primeira dose, os anticorpos diminuÃram em todos os participantes e os anticorpos neutralizantes – que não apenas ligam o vÃrus, mas também bloqueiam a infecção – caÃram 50% a 75% nas pessoas com mais de 56 anos.
O que pode acontecer se a vacinação for incompleta?
Os vÃrus sofrem mutação natural devido a erros de cópia em seu código genético à medida que se multiplicam no corpo do hospedeiro ou devido à troca de códigos genéticos entre diferentes vÃrus que co-infectam o mesmo hospedeiro.
Mas eles também evoluem para escapar da imunidade do hospedeiro, especialmente se competirem contra uma resposta imunológica fraca, mas sustentada. O SARS-CoV-2 já pode estar baixo em indivÃduos infectados e aproximadamente 40% a 45% dos infectados não apresentam nenhum sintoma. Em um paciente imunocomprometido – usando terapias para combater doenças auto-imunes ou câncer – o vÃrus está presente por até 154 dias. Em tais situações, há maiores chances de que uma variante do vÃrus possa surgir e escapar da resposta imunológica e se espalhar rapidamente. Na verdade, suspeita-se que a nova variante altamente infecciosa do Reino Unido, que também está se espalhando nos EUA (e já chegou ao Brasil), pode ter se originado em um indivÃduo cronicamente infectado.
Embora a evolução da resistência à vacina seja considerada muito rara por causa de vacinas eficazes e rigorosamente desenvolvidas, a modelagem matemática sugere que um vÃrus resistente pode surgir prontamente se a resposta imune for muito fraca para destruir todos os vÃrus no hospedeiro.
Vacinas apressadas e ineficazes podem produzir anticorpos que não reconhecem e se ligam mal aos vÃrus, o que pode fazer mais mal do que bem.
Mudar a dosagem para superar a escassez de suprimentos é um debate que desperta polêmica e está apenas começando. No entanto, tomar decisões erradas sem evidências cientÃficas adequadas pode ser contraproducente.
*Sanjay Mishra é cientista e coordenador do projetos do Centro Médico da Universidade de Vanderbilt (Estado do Tennessee, EUA)
(Tradução: Oscar Valporto)
